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細胞動態

世代時間とは，休止細胞が細胞周期に入り（ 癌の概要: 細胞周期。図 1: 参照），2つの娘細胞が生じるまでに要する時間である。悪性腫瘍細胞は通常，非悪性腫瘍細胞より世代時間が短く，G₀（休止期）にある細胞の割合が低いので，増殖画分はより大きいものとなる。最初に指数関数的に腫瘍が増殖したのち，細胞死が新しい娘細胞の産生と平衡に達すると，プラトー期に入る。大きな腫瘍に比べ，小さな腫瘍の方が活発に分裂する細胞の占める割合が大きく，そのためより速い増殖速度を示す。

図 1
細胞周期。 G0 =休止期（細胞増殖なし）；G1 =可変的なpre-DNA合成期（12時間〜2，3日）；S=DNA合成（通常2〜4時間）；G2 =post-DNA合成（2〜4時間）―細胞内にDNA四倍体がみられる；M1 =有糸分裂（1〜2時間）。

特定の腫瘍の細胞動態は，抗腫瘍薬のレジメン設計において考慮すべき重要事項であり，投与計画と治療間隔に影響を及ぼす。抗腫瘍薬の多くは細胞が活発に分裂しているときにのみ効果があり，また薬物によっては細胞周期の特定の時期にのみ作用する。

腫瘍増殖と転移

腫瘍増殖に応じて，栄養が微小循環から直接拡散によって供給される。局所成長は酵素（例，コラゲナーゼ）と，隣接組織を変化または破壊するサイトカインによって促進される。腫瘍が成長するにつれ容積に対する表面積の比が小さくなるため，腫瘍血管新生因子が産生され，腫瘍のさらなる成長に必要な栄養供給に要する独立した血管を形成する。

ほぼ最初から，腫瘍がその細胞を循環系に放出することもある。動物のモデルから，1cmの腫瘍は24時間に100万個以上の細胞を静脈循環に流すと推定されている。血管内損傷の結果としてほとんどの循環腫瘍細胞は死亡するが，少数の腫瘍細胞（100万個中に1個をはるかに下回る）が血管内皮に付着して周囲組織に侵入し，遠隔部位に独立した腫瘍（転移）を生成する。転移した腫瘍は原発腫瘍とほとんど同じ方法で成長し，引き続いて他の転移が起こることもある。

実験から，転移は偶然の事象ではなく，原発腫瘍が転移腫瘍の成長を統制していることが示唆される。例えば，原発腫瘍を取り除くと，ときとして急速に転移巣が成長することがある。

分子の異常

遺伝子突然変異は，悪性細胞産生の大きな原因である。こうした変異は，細胞の増殖と分裂およびDNA修復を調節する蛋白産物の量と機能を変える。変異遺伝子の2つの主な種類は癌遺伝子と癌抑制遺伝子である。

癌遺伝子は細胞の増殖を調節する正常な遺伝子（癌原遺伝子）の異常な型である。これらの遺伝子の変異は，細胞の増殖と分裂を制御する分子生物学的経路（例，細胞内シグナル伝達経路，転写因子，分泌された成長因子）の直接的で持続的な刺激をもたらしうる。

ヒトの腫瘍性転化に貢献する既知の癌遺伝子の数は100を超える。例えば，ras遺伝子は細胞分裂を調節するRas蛋白をコードする。変異はRas蛋白の不適当な活性化を引き起こし，制御不良の細胞増殖と分裂をまねく。実際に，Ras蛋白はヒトの癌の約25％において異常である。その他の癌遺伝子は特定の癌に関係している。これらには，種々のプロテインキナーゼ（膀胱癌，乳癌），bcr-abl（慢性骨髄性白血病，B細胞急性リンパ性白血病），C-myc（小細胞肺癌），N-myc（小細胞肺癌，神経芽細胞腫），およびC-erb B-2（乳癌）などがある。特定の癌遺伝子は診断，治療，予後に重要な意味をもつ（個々の癌のタイプの各考察を参照）。

癌遺伝子は典型的に，点突然変異（例，化学発癌物質による）に続発する後天的な体細胞突然変異，遺伝子増幅（例，正常な遺伝子の複製数の増加），またはウイルスの遺伝子片の宿主DNAへの挿入に起因する。ときに，胚細胞系の突然変異は，垂直伝播と子孫の癌の発生率上昇をもたらす。

腫瘍抑制遺伝子は細胞分裂とDNA修復の役割を担う固有の遺伝子であり，細胞内の不良な増殖シグナルの検出に極めて重要である。遺伝的または後天的な突然変異の結果として，これらの遺伝子が機能しなくなった場合は，他の遺伝子における遺伝子突然変異がチェックされないまま進行し，腫瘍性転化をまねきうる。

ほとんどの遺伝子がそうであるように，2つの対立遺伝子が存在し，各腫瘍抑制遺伝子をコードする。1つの遺伝子の欠陥的複製は遺伝し，継承した人は腫瘍抑制遺伝子として機能する対立遺伝子を1つだけもつことになる。もし後天的な突然変異がもう一方の対立遺伝子にも生じると，腫瘍抑制遺伝子の正常な防御機構は失われ，他の蛋白産物の機能障害またはDNA損傷が修正されることなく見逃されて，癌に至る。例えば，網膜芽細胞腫（RB）の遺伝子は，DNA複製を中止することにより細胞周期を調節するpRB蛋白をコードする。RB遺伝子の変異はヒトの全ての癌の30〜40％に起こり，影響を受けた細胞を継続的に分裂させる。

腫瘍抑制遺伝子の機能と転写に異常をもたらすもう1つの機序は，これらの遺伝子のプロモーター領域の異常なメチル化であり，これにより遺伝子転写が阻害される。異常なメチル化の度合いが大きいほど，また影響を受けた遺伝子の数が多いほど，腫瘍の悪性化を引き起こし，肺癌，膀胱癌，および前立腺癌の生存期間の短縮化と関連する。In vitroでこの異常メチル化に変化を加えると，非悪性で非増殖性の表現型への逆転が生じることから，治療の標的としての可能性が示唆される。

もう1つの重要な調節蛋白であるp53は，正常細胞内の損傷DNAの複製を防止し異常なDNAをもつ細胞の細胞死（アポトーシス）を促進する。不活性なまたは変異したp53は，異常なDNAをもつ細胞の生存および分裂を許す。変異は娘細胞に伝えられ腫瘍性転化の確率が高められる。多くのヒトの癌において，p53遺伝子が欠損している。

総体的染色体異常（染色体異常を参照 ）は欠失，転座，または重複を通して生じうる。これらの変化が，遺伝子を活性化または不活化し，その結果正常細胞を上回る増殖優位性をもたらすと， その後に腫瘍が発生しうる。ヒトの特定の癌において染色体異常が生じる（癌の概要: 染色体異常により引き起こされるヒトの癌表 1: 参照）。一部の先天性疾患（ブルーム症候群，ファンコニ症候群，ダウン症候群）では容易に染色体の断裂が起こるため，患児が急性白血病や他の癌にかかるリスクが高まる。

表 1
染色体異常により引き起こされるヒトの癌 リンパ性白血病 急性リンパ性白血病 慢性リンパ性白血病 骨髄性白血病 急性単球性白血病 突然変異を伴う急性骨髄性白血病 好酸球増加を伴う急性骨髄単球性白血病 好塩基球の増加を伴う急性非リンパ性白血病 急性前骨髄球性白血病 慢性骨髄性白血病 治療関連の急性骨髄性白血病 悪性リンパ腫 バーキット 非ホジキン 骨髄増殖性疾患 固形腫瘍 良性 結腸腺腫 髄膜腫 唾液腺の混合腫瘍 腺癌 膀胱 結腸 腎臓 卵巣 前立腺 小細胞肺癌 子宮 肉腫 ユーイング腫瘍 骨外性粘液様軟骨肉腫 脂肪肉腫，類粘液腫 末梢神経上皮腫 横紋筋肉腫（肺胞） 滑膜肉腫 その他 悪性黒色腫 中皮腫 神経芽細胞腫 網膜芽細胞腫 精巣および卵巣の未分化胚細胞腫 ウィルムス腫瘍

ほとんどの癌は，おそらく腫瘍性の転換をまねく前述の機構のいくつかを伴う。例えば，家族性ポリポーシスにおける腫瘍の発生は一連の遺伝学上のイベントを経て起こる：上皮での過剰増殖（第5染色体上の抑制遺伝子欠損），初期腺腫（DNAのメチル化における変化），中期腺腫（ras癌遺伝子の過剰活性），後期腺腫（第18染色体上の抑制遺伝子欠損），最終的に癌化（第17染色体上の遺伝子欠損）。転移には遺伝子変化がさらに必要となる。

癌遺伝子と同様に，胚細胞系の腫瘍抑制遺伝子の突然変異は，垂直伝播と子孫の癌発生率上昇をもたらす。

テロメアは染色体の両末端にキャップのようについた核蛋白複合体で，染色体の完全性を維持する。テロメアの短縮化（加齢による）は，複製に伴う老化，遺伝子の不安定性の増大，腫瘍形成の可能性をもたらす。テロメラーゼはテロメアの合成と維持を担う酵素であり，したがってテロメラーゼは潜在的に細胞不死を与えうる。テロメラーゼ活性は多数の複雑な機構を経て，特に正常なDNA合成のチェックポイントを破壊することにより，腫瘍を活性化させる。

環境因子

ウイルスはヒト悪性腫瘍の病理発生の一因である（ 癌の概要: 癌関連ウイルス表 2: 参照）。これはウイルス性の遺伝要素を宿主DNAへ統合することで生じる。これらの新たな遺伝子は宿主で発現する；細胞の増殖や分裂に影響を及ぼすか，または細胞の増殖と分裂の制御に必要な正常な宿主遺伝子を破壊しうる。 一方，ウイルス感染は免疫機能障害をもたらし，早期の腫瘍に対する免疫監視機能を低下させる。

表 2
癌関連ウイルス ウイルス* 関連する癌 サイトメガロウイルス カポジ肉腫 エプスタイン-バーウイルス バーキットリンパ腫，免疫芽球性リンパ腫，上咽頭癌 B型肝炎ウイルス 肝細胞癌 ヘルペスウイルス8 カポジ肉腫 HIV カポジ肉腫，リンパ腫 ヒトパピローマウイルス 子宮頸癌 ヒトT細胞白血病ウイルス T細胞リンパ腫，有毛細胞白血病 *SV40と癌の関連性はまだ不明であり，議論の余地がある。

ある種の寄生虫が癌をまねくこともある。ビルハルツ住血吸虫（Schistosoma haematobium）は慢性炎症と膀胱の線維化を引き起こし，それにより癌に至ることがある。肝吸虫（Clonorchis sinensis）は膵癌および胆管癌に関連している。

化学発癌物質は遺伝子突然変異を誘発し，制御されない増殖と腫瘍形成を引き起こす（ 癌の概要: 一般的な化学発癌物質表 3: 参照）。発癌補助物質と呼ばれるその他の物質は，本来は発癌作用をほとんどまたは全くもたないが，発癌物質と同時に暴露すると発癌物質の発癌効果を高める。

表 3
一般的な化学発癌物質 発癌物質 癌の種類 職業性発癌物質   煤煙および鉱油 皮膚癌 ヒ素 肺癌，皮膚癌 アスベスト 肺癌，中皮腫 染毛剤および芳香族アミン 膀胱癌 ベンゼン 白血病 ニッケル 肺癌，副鼻腔癌 ホルムアルデヒド 鼻腔癌，鼻咽腔癌 塩化ビニル 肝臓の血管肉腫 塗料，非ヒ素系殺虫剤， ディーゼル排気，クロム酸塩，人造鉱物繊維 肺癌 ライフスタイルによる発癌物質   アルコール 食道癌，口腔咽頭癌 ビンロウの実 口腔咽頭癌 タバコ 頭頸部癌，肺癌，食道癌，膀胱癌 薬物発癌物質*   アルキル化剤 白血病 ジエチルスチルベストロール 肝細胞腺腫，暴露した女胎児の腟癌 オキシメトロン 肝癌 トロトラスト 血管肉腫 *抗腫瘍薬に暴露した医療従事者も生殖における有害事象のリスクがある。

紫外線は，DNAを損傷して皮膚癌（例，基底細胞癌および扁平上皮細胞癌，黒色腫）を誘発しうる。このDNA損傷とはチミジンの二量体形成であり，DNA修復における遺伝的欠陥（例，色素性乾皮症）により，またはまれに偶然起こるイベントを経て修復を免れることがある。

電離放射線もまた発癌性である。例えば，広島や長崎の原子爆弾投下における生存者は，白血病および他の癌の発生率が予測より高い。同様に，非悪性疾患（ざ瘡，胸腺やアデノイドの肥大，強直性脊椎炎）の治療のためのX線の使用により，結果として急性および慢性白血病，ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫，多発性骨髄腫，急性非リンパ性白血病を来す再生不良性貧血，骨髄線維症，悪性黒色腫，および甲状腺癌の割合がより高くなる。工業的暴露（例，鉱山労働者にとってのウラン）は15〜20年潜伏後の肺癌の罹患と関連している。長期にわたる職業上の放射線暴露または体内に蓄積した二酸化トリウムへの暴露は，血管肉腫や急性非リンパ性白血病の発生可能性を高める。

皮膚への慢性的刺激は慢性皮膚炎を引き起こし，まれな症例では，扁平上皮細胞癌となる。この発癌はおそらく，細胞の代謝回転が速くなることで，ランダムな突然変異の頻度が高まることに起因する。

免疫疾患

遺伝子突然変異，後天性疾患，加齢，または免疫抑制薬の結果として起こる免疫機能障害は，早期の腫瘍の正常な免疫監視機構を阻害し，その結果，癌の確率を高める。既知の癌関連の免疫障害には，毛細血管拡張性運動失調症（急性リンパ性白血病［ALL］，脳腫瘍，胃癌）； ヴィスコット-オールドリッチ症候群（リンパ腫，ALL）；X連鎖無ガンマグロブリン血症（リンパ腫およびALL）；免疫抑制薬またはHIV感染に続発する免疫不全（大細胞リンパ腫，カポジ肉腫）；SLE，RA，およびシェーグレン症候群などのリウマチ性疾患（B-型リンパ腫）；全身性の免疫障害（リンパ網内系腫瘍）などがある。

最終改訂月 2005年11月

最終更新月 2005年11月